狼瘡腎炎的藥物治療

狼瘡腎炎指的是紅斑狼瘡的病人所併發的腎炎，是紅斑狼瘡較常見的一種併發症。可能由於許多現在還不是很明確的病因引起的，如果紅斑狼瘡的患者出現了腎部的不適和症狀時，一定要早日去醫院就診一邊開始狼瘡腎炎的治療。那麼現在有哪些藥物可以用來治療呢?

綜述

對狼瘡性腎炎的治療，應根據臨床表現、實驗室檢查和病理變化來決定治療方案。一般認為，臨床症狀輕微，腎小球結構正常或輕微病變，輕度系膜增生者，可用抗瘧藥阿司匹林乙醯水楊酸或NSAID等治療，可同時加用小劑量激素口服。膜型狼瘡性腎炎，多用激素加細胞毒藥物治療，但要注意本型治療後蛋白尿難以完全陰轉，而病情發展多呈良性經過，因此在治療過程中，要防止治療過度而冒藥物毒副作用的危險。WHO Ⅲ型和Ⅳ型尤其是WHO Ⅳ型在臨床上多表現為腎病綜合徵或急進性腎炎，甚至出現進行性腎功能衰竭多主張激素加細胞毒性藥物聯合治療。下面的治療方法主要針對表現為腎病綜合徵的LN。

糖皮質激素

自1948年腎上腺皮質激素首次被用於治療SLE後，糖皮質激素簡稱激素，仍然是治療LN的傳統藥物。一般選擇標準療程的潑尼松治療，即首始治療階段，予潑尼松1～1.5mg/kg·d，每天晨頓服，8周後開始減量每週減原用量的10%，至小劑量0.5mg/kg·d時，視情況維持一段時間後繼續減量至維持量隔天晨0.4mg/kg現認為如終生服藥可以減輕復發。有學者認為對腎病綜合徵型LN，如首始治療階段激素劑量不足則往往無效，腎小球損害會持續發展而導致尿毒症對錶現為重症腎病綜合徵或伴有急進性腎功能衰竭者，可先予甲潑尼龍0.5～1.0g加入生理鹽水中靜脈滴注，衝擊治療3天再改為標準療程潑尼鬆口服治療。在激素治療首始階段，可配合滋陰降火中藥，以減少外源性大劑量激素的副作用，在激素撤減至小劑量以後，酌加補氣溫腎中藥，以防止病情反跳和激素撤減綜合徵。

細胞毒性藥物

臨床實踐表明細胞毒性藥物聯合激素治療較單純應用激素治療者療效要好得多。常用的細胞毒性藥物有：

1環磷醯胺CTX：在眾多的細胞毒性藥物中，環磷醯胺CTX是最為廣泛用於治療LN的藥物。狼瘡性腎炎患者用激素加環磷醯胺CTX治療，對儲存腎功能、減少腎臟死亡率較單純使用激素治療療效更明顯。重複腎活檢顯示使用激素加環磷醯胺CTX治療的患者，其腎臟狼瘡活動指數和慢性指數均低於單純應用激素的患者激素治療失敗的患者，如加用環磷醯胺CTX也能取得良效。近年來有資料顯示，大劑量靜脈環磷醯胺CTX衝擊治療對腎臟的保護效果比口服為好並且各種副作用反而更輕。靜脈環磷醯胺CTX衝擊療法國外多采用每次0.75～1.0g/m2鶒，每月1次，用6次後改為每3個月1次，共2年同時口服小劑量潑尼松0.5mg/kg。對於高度狼瘡活動者，也可採用2周衝擊的方法，即在標準激素治療的同時予以環磷醯胺CTX8～12mg/kg加入生理鹽水中靜脈點滴或靜注連續2天，每隔2周衝擊1次，至累積總量為150mg/kg後，改為每3個月衝擊1次，直至病情穩定1～2年後可考慮停止環磷醯胺CTX衝擊治療。美國NIH研究小組的研究結果顯示，長療程環磷醯胺CTX治療組環磷醯胺0.5～1.0g/m2靜脈滴注，每月1次，6次後改為每3個月1次，共2年對保護腎功能、減少狼瘡復發的效果明顯好於短療程環磷醯胺CTX治療組環磷醯胺0.5～1.0g/m2靜脈滴注，每月1次，共6次。

1998年Brodsky等報道靜脈注射大劑量環磷醯胺CTX 50mg/kg·d，連續4天，配合重組人體粒細胞集落刺激因子G-CSF，而不移植造血幹細胞治療SLE獲得成功。不移植造血幹細胞能恢復造血功能的理論依據是骨髓幹細胞表達高水平的醛脫氫酶可保護幹細胞免受環磷醯胺CTX的細胞毒作用。此方法尚有待進一步的臨床觀察。

環磷醯胺CTX進入體內代謝後約20%從腎臟排洩，因此，當患者Ccr

2硫唑嘌呤：硫唑嘌呤azathioprine，Aza具有免疫抑制作用其能直接抑制B細胞功能，耗竭T淋巴細胞，並能減少狼瘡病人的免疫複合物在腎臟沉積，此外尚有非特異性抗炎作用。有資料顯示，激素加口服硫唑嘌呤Aza 治療與激素加靜脈環磷醯胺CTX治療具有相同的療效，而且不良反應更少。但對本藥的研究報道相對較少，有待進一步觀察另其對急性或嚴重SLE患者的療效不及靜脈環磷醯胺CTX。近年來多主張環磷醯胺CTX衝擊治療6～8次後改為口服硫唑嘌呤Aza治療待病情穩定後再考慮撤藥。在常規免疫抑制藥量2～2.5mg/kg·d下長期應用硫唑嘌呤Aza的副作用少見。

環孢素

環孢素cyclosporine A，CsA越來越多用於SLE，特別是LN的治療。1989年Favre等報道了26例LN患者每天使用環孢素CsA5mg/kg治療2年後，疾病活動指數、淋巴細胞活化指數明顯降低組織學顯示狼瘡活動指數和慢性指數也明顯降低，尿蛋白明顯減少，腎功能有輕度改善，並且減少了激素用量Balletta等 1992對兩組LN患者進行環孢素CsA3mg/kg·d聯合潑尼松與單獨使用潑尼松治療的對照研究，發現12個月後，儘管兩組的Cer均無明顯改善但環孢素CsA治療組尿蛋白從而2.7g/24h減少到0.3g/24h，而單用激素組尿蛋白從2.1g/24h增加至2.6g/24h。曾報道環孢素CsA與環磷醯胺CTX衝擊療法總體療效相似，環孢素CsA能早期誘導LN臨床緩解，減少激素和環磷醯胺CTX用量及其相應的副作用。也曾報告，在臨床中對某些激素加環磷醯胺CTX治療無效或因種種原因不能使用環磷醯胺CTX治療的患者，採用環孢素CsA聯合激素治療成功Hussein等1993用環孢素CsA治療5例女性LN，其中2例孕婦也獲得良好療效並正常順產嬰兒良好，因此有認為環孢素CsA可代替環磷醯胺CTX用於孕婦狼瘡的治療。一般環孢素CsA用量為5mg/kg·d，分2次口服，服用3個月以後每月減1mg/kg至23mg/kg·d做維持治療。在有條件測定血藥濃度的單位，血藥谷濃度應維持在250～350ng/ml。應用期間必須密切監測肝腎功能，另本藥還存在著停藥後極易復發的問題，且藥費昂貴，仍暫不推薦作為第一線治療藥物。FK506是另一種與環孢素CsA具有相似作用機制的藥物，但毒副作用低於後者也有用於治療SLE的報道。

黴酚酸酯

黴酚酸酯mycophenolate mofetilMMF是一種新一代的免疫抑制藥，其作用機制為：選擇性抑制淋巴細胞鳥嘌呤經典合成途徑抑制T和B細胞增殖抑制抗體生成;還可阻斷細胞表面黏附分子合成，抑制血管平滑肌細胞增殖。1997年Corna等首先報道黴酚酸酯對實驗性狼瘡性腎炎治療有明顯效果，隨後，有學者將之用於對CTX無效或不能耐受的狼瘡性腎炎患者，蛋白尿明顯減少腎功能穩定1998年國內也有報道用黴酚酸酯MMF治療17例難治性Ⅳ型LN患者3～9個月蛋白尿明顯減少，重複腎活檢示腎小球活動性病變顯著減輕。應用黴酚酸酯MMF治療LN，初步結果令人滿意。黴酚酸酯MMF對LN的治療尚缺乏多中心、大樣本、長時期的觀察，有待進一步深入研究。由於黴酚酸酯MMF副作用輕，肝腎毒性小，無骨髓抑制作用，應用前景令人鼓舞。用量為0.5～1.5g/d，分2～3次口服。用藥期間需注意血象改變及防止感染髮生。本藥昂貴，仍暫不宜作為治療LN的第一線藥物。

大劑量免疫球蛋白

自1981年Imbach等首次應用靜脈注射大劑量免疫球蛋白IVIG成功治療特發性血小板減少性紫癜以來，已陸續有應用於治療SLE。Francioni對12例頑固性SLE患者用IVIG治療0.4g/kg，1次/d，連續5天，每4周重複1次，觀察 26～24個月，11例獲得明顯臨床改善，並且未見不良反應。對某些重症LN患者;體質極度衰弱，肝功能差，白細胞、血小板低下，環磷醯胺CTX及激素應用有禁忌者;併發全身性嚴重感染者;SLE合併妊娠且出現抗磷脂抗體綜合徵者，是一種強有力的輔助治療措施。用IVIG已成功地搶救了不少危重的難治性LN患者。劑量尚未統鶒一多為0.4g/kg·d，每天靜脈點滴，連用3～5天為一療程1個月後可重複。

血漿置換與免疫吸附法

對危害生命的SLE暴發型狼瘡、急進性LN、迅速發展的腎綜、高度免疫活動者、常規治療無效或對激素免疫抑制藥治療無效或有應用禁忌者可考慮應用。免疫吸附法對致病性免疫物質清除更好，多用蛋白A作吸附劑。一般每次按公斤體重除去40ml血漿，每週3次共2～6周。此療法須同時使用免疫抑制藥，可預防或改善血漿置換後體內抗體產生反跳。但一個多中心對86例嚴重活動期狼瘡性腎炎進行對照研究，未顯示出該療法對腎臟存活率和患者生存率有任何優越性，故尚需進一步觀察。

1994年德國Christian-Albrecht大學免疫學疾病研究中心主任Euler。用血漿置換聯合大劑量環磷醯胺CTX治療重症SLE患者6個月後獲得停藥和長期緩解的效果，並提出了SLE治癒的概念方法是在治療前3周停用免疫抑制藥在開始治療前3天停用激素，然後進行血漿置換，1次/d，每次置換量為60ml/kg，連用3天停用免疫抑制藥和激素並進行血漿置換的目的是啟用狼瘡克隆的免疫細胞，使之對環磷醯胺CTX更為敏感。在第34，5天，靜脈注射大劑量CTX500～750mg/m2·d，治療期間，需密切注意血象變化，當白細胞計數2.0×109/L，當白細胞計數3.0×109/L開始每天口服環磷醯胺CTX 50～350mg/d，將劑量調整為使白細胞計數保持在2.0～4.0×109/L連續6個月。在第67，8天予以靜脈注射潑尼松龍3mg /kg·d。後改為口服潑尼松龍治療，起始劑量為50mg/d，連服1周再以每週減5mg的速度減量，在第3～4個月停用

造血幹細胞移植

對嚴重的頑固性SLE用預處理劑量環磷醯胺CTX對患者的造血細胞和免疫系統進行深層次清除，隨後進行自體或異體造血幹細胞移植，使患者體內免疫系統得到重建，有可能成為治癒SLE的方法。國內外均有報道用自體幹細胞移植治療SLEBurt等用自體骨髓幹細胞移植治療SLE病情顯著改善可完全緩解，南京大學醫學院鼓樓醫院也報道了應用自體骨髓幹細胞治療1例頑固性SLE的經驗。國外也有用同種異體幹細胞移植治療人類SLE的報道，但造血幹細胞移植仍處於初步嘗試階段，尚待進一步的臨床試驗和總結。

特殊方案

雖然免疫抑制治療為狼瘡性腎炎的主要治療方法，但並非適用於每個病人也不是所有狼瘡性腎炎病人出現腎功能損害時均需上述的強化免疫抑制藥治療LN的治療應按個體化分級進行，其中腎活檢病理檢查對LN的治療起著重要的指導作用。臨床常根據不同情況選擇治療方案：

1系膜增生型LN：為最輕型，通常預後良好，不需要特別的治療，除非其進一步發展成更嚴重的腎小球病變。

2局灶節段增生型LN：關於此型LN的預後及治療方案的選擇並不十分清楚輕度的局灶性病變

3膜型LN：關於此型LN的治療方案仍不十分肯定。無症狀的病人通常無需治療。那些有中等程度腎臟病變的患者可用潑尼松治療，而對那些血肌酐水平增加或明顯的腎病綜合徵患者，其治療方法參照瀰漫增殖型的治療。有主張用環磷醯胺CTX脈衝治療膜性LN，亦有研究指出激素、苯丁酸氮芥交替使用較單用激素具有更高的緩解率及較低的複發率。LN膜性腎病的預後可有不同，大多數此型病人可在5年內維持正常或接近正常的血肌酐水平。而那些伴嚴重腎病綜合徵或腎功能損害的患者，通常亦對免疫抑制藥反應良好，腎臟10年生存率可高達93%，但亦可發生腎功能惡化。

4瀰漫增生型LN：一般認為對於輕度的本型患者，可予以口服激素1mg/kg·d誘導若8周內完全緩解，可逐漸減量至隔天0.25mg/kg·d維持，並監測有無LN的復發若不完全緩解或對治療無反應及腎功能進一步惡化時則可予以靜脈環磷醯胺CTX脈衝1次，隨之遵行以下重症者的治療方案。對較重的患者，則開始即予口服潑尼松1mg/kg·d同環磷醯胺CTX脈衝每月1次0.75～1g /m2聯合治療通常此型LN在6個月內不會完全緩解，所以環磷醯胺CTX的脈衝可按每月1次，半年後3個月1次，直至病情緩解後1年。但此藥應用過程中所引起的副作用嚴重骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱移行上皮細胞癌需十分小心。潑尼松則應逐漸減至維持量0.25mg/kg·d至少維持至LN緩解後3年。亦有采用激素脈衝甲潑尼龍1g/m2·d共3天，每月重複1次直至6～12個月加口服維持來治療此型LN，但以激素加環磷醯胺CTX脈衝的治療方案最常用療效亦較為肯定。總之，凡有此型的存在，就有強化治療的指徵。儘管如此，仍有一些病人最終會發展成腎功能不全。

5LN伴溶血性尿毒症、血栓性血小板減少或伴血清抗磷脂抗體陽性的血栓性微血管病變時，可考慮在潑尼松與細胞毒藥物治療的基礎上加用抗凝藥物或小劑量阿司匹林以減少血栓栓塞性併發症。如靜脈注射肝素，劑量為75～100mg/d，一般2周為一療程，也可予口服華法林等。雙嘧達莫潘生丁為抗血小板聚集藥，可長期配合應用，劑量為50～75mg/d。

6對於腎功能急劇惡化、嚴重高血容量、頑固性心衰病例則應採用緊急血液透析或腹膜透析等治療，使病人渡過危險期，為其他治療創造條件。對於病情呈慢性過程病理改變亦以慢性為主者一般不宜盲目地長期使用潑尼松及細胞毒藥物，以防產生嚴重的致死性副作用。

對於一些臨床難治性的LN通常為Ⅳ型，除了通常所採用的激素環磷醯胺CTX及硫唑嘌呤外，尚可採用其他的治療方案如血漿置換，靜注ⅣIgG、環孢素、黴酚酸酯MMF、及全身淋巴結照射等，但這些治療各有侷限，且遠期療效不明，有的尚處於探索階段，採用時需根據實際情況慎重考慮。

中草藥配合激素治療，具有減少激素副作用、改善自覺症狀、調節機體免疫功能的特點，並可減輕病人懼怕長期應用激素的心理因素，可作為其他治療取得療效後長期維持鞏固的方法。

7LN出現腎功能衰竭的治療：LN患者出現腎功能衰竭，並不一定是由於腎小球硬化、腎單位廢用等解剖學病變所致而可能是由於LN發作時的活動性炎症，以及炎症引起的腎內血管收縮等因素，引起腎功能惡化故經妥善治療後，腎功能有可能好轉而停止透析對在下列情況下的LN應考慮予以積極治療：

①短期內進展至腎功能衰竭的患者。

②影像學顯示腎臟未縮小者;多數腎小球硬化，間質纖維化。

③LN病史未超過2年者。

④有明顯活動性病變的LN透析患者。

有條件的應對上述患者行腎穿刺活檢，如有明顯狼瘡活動的組織學改變，則是予以積極治療的強烈指徵對這樣的患者，在透析治療的支援下，予以標準激素按療程治療，配合環磷醯胺CTX和中藥治療，腎功能可得到明顯改善，約84%的病人能脫離透析，其中半數病人能恢復正常工作。因此，臨床上應提醒每位醫生對這部分患者的治療，以免喪失良機。當病情活動完全靜止後一般建議透析1年以上，可做腎移植持續緩解的SLE病人中，移植後移植腎LN復發十分少見。

微化中藥

微化中藥滲透療法為治療狼瘡性腎炎效果突出，狼瘡性腎炎是指系統性紅斑狼瘡合併雙腎不同病理型別的免疫性損害，同時伴有明顯腎臟損害臨床表現的一種疾病。微化中藥多靶點療法主要透過擴血管、抗炎、抗凝、降解四大作用來進行狼瘡性腎炎治療，以阻斷狼瘡性腎炎的腎臟纖維化。

微化中藥還可綜合調整狼瘡性腎炎患者的免疫系統，使患者機體的B細胞不再過度活化、不再產生過量的抗DNA抗體而形成致病的免疫複合物。這些都是微化中藥的遠期療效，狼瘡性腎炎不可操之過急。

微化中藥多靶點療法就是透過以上措施進行狼瘡性腎炎治療，將狼瘡性腎炎患者的病根“腎臟纖維化”加以阻斷，並使狼瘡性腎炎患者受損的腎臟固有細胞得到逐步地修復，從而達到療效確切、不易復發的目的。

其他

其他可能用於LN治療的方法尚有：

1全身淋巴結放射治療：20世紀80年代有學者試用全身淋巴結放射治療17例LN患者每4～6周2000rad，取得較好療效。

2UVA-1放射：McGrath1994報道用波長為340～400nm的UVA-1放射治療SLE獲得較好療效，而且無不良反應。此方法尚待進一步研究。

3抗CD4單克隆抗體治療：有報道用此抗體0.3mg/kg聯合潑尼松50mg/d治療1例難治性LN，3周後尿蛋白排洩明顯減少CD4數目下降。

4抗CD5單克隆抗體治療：有報道用於治療LN取得一定療效。

5LPJ394：為B細胞DNA耐受原經大宗的臨床研究顯示，可明顯地降低血清dS-DNA抗體水平，並且相當安全。

6氟達拉濱Fludarabine：是一種新的免疫抑制藥，可用於狼瘡性腎炎的治療，但有可能產生嚴重的骨髓抑制。

7T-B細胞共刺激訊號抑制藥：在活動期狼瘡性腎炎患者，淋巴細胞共刺激訊號異常增高對產生自身抗體有密切關係，抗CDl54B7抗體可阻斷抗原特異性免疫反應。第二訊號的合成抑制藥細胞毒T淋巴細胞相關抗原4CTLA4-Ig也能達到相類似甚至更佳的效果。已證實這些抑制藥的聯合應用可有效地抑制T、B細胞而不會引起全身免疫抑制作用。最近有報道對T細胞表達高水平CDl54的腎移植和狼瘡性腎炎患者，抗CDl54治療有效。

8補體抑制藥：動物實驗已經證實對C5b的單克隆抗體可阻斷C5b-9的膜攻擊作用，減輕狼瘡性腎炎的嚴重程度。該藥物正用於人類的臨床研究。

9抗凝治療：包括肝素和其他抗凝藥物蛇毒安克洛酶Ancrod等。

10雄激素治療：普拉睪酮去氫表雄烯酮用於NZB/NZW狼瘡鼠後，蛋白尿出現的時間推遲，壽命延長。可能對輕症SLE有效。

11中藥治療：狼瘡方的主要藥物為白花蛇舌草、半枝蓮、紫草土茯苓、蜈蚣等。在用狼瘡方的基礎上，辨證論治地對主證分型加入其他中藥治療可有更好的療效。

如上所述，隨著醫學技術的發展，現在已經有許多藥物可以用來治療狼瘡腎炎了。但患者們需要注意的是一定要去正規的醫院就診，避免因為服用了不適當的藥物反而對腎部產生了副作用，反而導致了腎部症狀的加重，導致了病情的遷延。