摔碑駿哲
文章來源：蝌蚪五線譜
如果有人設計了一種方法，可以創造一個經過基因工程改造的嬰兒，George Church肯定會知道的。
在他位於哈佛醫學院的迷宮般的實驗室裡，你可以看到研究人員正在賦予大腸桿菌一些自然界從沒有見過的基因。Church說自己的實驗室是新技術基因的中心，人們在這裡可以按照自己的意願重新塑造一個生物。
我去Church的實驗室參觀的時候，他建議我去和年輕的博士後Luhan Yang談談，這是一個來自北京的年輕人，是編輯CRISPR-Cas9基因技術的重要參與者。Yang和Church一起創辦了一家小公司，從事豬和牛 的基因改造，加入優良基因，去掉劣質基因。
在採訪Yang的時候，我找機會問出了自己真正想問的問題：這些技術能應用於人類嗎？我們能夠改進人類的基因嗎？科學界對此問題的主流態度是，這樣做 是不安全的、不負責任的，甚至是不可能的。但是Yang不這樣麼想。她說，當然可以。實際上，他們的實驗室有一個專案，就是在研究如何做到這一點。她開啟自己的膝上型電腦，給我看了一個PPT檔案，標題是“生殖細胞系編輯會議”。
這就是一份改變人類遺傳的技術建議書。
"在中國已經在進行這樣的實驗了"
“生殖細胞”是生物學家稱呼精子和卵子的術語，精子與卵子的結合形成了胚胎。透過編輯生殖細胞或胚胎的DNA，有可能減少後代的致病基因，並將這樣的 特徵透過基因固定下來，傳遞下去。這樣的技術可以用於消除囊腫性纖維化等家族病。Yang說，還有可能植入一個終生抗感染的基因等等。這將是醫學史上一次 劃時代的進步，在本世紀醫學史上的地位，將與疫苗在上個世紀的地位一樣重要。
當然，這只是一種展望。人們擔心，對生殖細胞進行基因改造將創造出一個由超級人類和為有錢人設計嬰兒的工程師構成的反烏托邦社會。
在最初的構想提出僅僅三年後，CRISPR技術已經被生物學家作為一種改變DNA的尋找和替換工具廣泛應用，甚至可以只改變DNA中的一個字母。這項 技術非常精確，以至於很多人都期待它能成為一種新的基因療法。這個想法的思路是，讓醫生直接糾正出錯的基因，比如說鐮狀細胞症患者血細胞中的基因。但 是這種基因療法對生殖細胞沒有作用，DNA的改變也不會遺傳給後代。
相反，透過生殖細胞改變實現的基因變化可以遺傳，而這使這種想法令人覺得不愉快。到目前為止，倫理上的顧慮始終佔據上風。有十幾個國家，不包括美國， 已經禁止對生殖細胞進行基因改造，科學界對於這種技術的風險也沒有形成一致意見。歐盟人權和生物醫學委員會說，篡改基因庫是對“人類尊嚴”和人權的侵犯。
但是這些聲音都是在精確的改變生殖細胞基因之前發出的，而現在，由於有了CRISPR技術，這已經成為可能。
Yang所描述的實驗並不簡單，大致是這樣的：研究人員希望能從紐約的一家醫院獲得一位因BRCA1基因變異導致的女性的卵巢。然後他們與哈佛 大學專門從事抗衰老研究的David Sinclair實驗室合作，提取出不成熟的卵細胞，並在實驗室中促使其發育和分裂。Yang將對這些細胞採用CRISPR技術，糾正其中的BRCA1基 因的DNA。其目標是創造一個沒有基因錯誤，從而不會使這位女性患的卵細胞。
和以前我採訪過的幾位科學家一樣，Yang不再進一步回答我的問題，所以我不知道她所描述的實驗是正在進行，已經取消，還是已經快要發表了。Church在電話中把它叫做“非專案”，至少在形成一個可公佈的結果之前是這樣的。
不管這個具體實驗的命運如何，人類生殖細胞基因改變都已經成為一個研究概念。至少在波士頓、中國和英國的科學家都在研究這個課題。號稱聚集了眾多世界一流生殖學博士的OvaScience生物技術公司也在致力於這方面的研究。
這些研究團隊的目標是，闡明有可能使兒童沒有某些特定的會引起遺傳病的基因。如果有可能糾正女性卵細胞或男性精子中的DNA，就可以在體外受精中用這 樣的生殖細胞生成一個胚胎，然後發育成一個嬰兒。也有可能用CRISPR技術直接編輯早期發育階段的體外受精胚胎的DNA。《MIT技術評論》採訪的幾位 科學家說，在中國已經在進行這樣的實驗了，介紹基因改造後的胚胎髮育狀況的文章也即將發表。這些人不願意公開自己的身份，因為這些文章還正在稽核之中。
這一切都意味著，生殖細胞基因改造研究的進展已經超過了所有人的想象。波士頓體外受精中心的創始人之一Merle Berger說，“我們討論的是關係到全人類的問題，它將是這一科研領域中最重大的問題。”Berger預測，修復會引發嚴重遺傳疾病的基因將引起公眾的 廣泛關注，但是這項技術也會引起公眾的爭論，因為“每個人都想要一個完美的孩子”，而這會導致準父母們選擇孩子眼睛的顏色直至智力水平。“我們以前一直在 討論這樣的事情，但是我們從來沒有機會這樣做。”
“編輯胚胎，非常容易”
用CRISPR技術編輯人類胚胎有多容易呢？專家說，非常容易。“任何掌握分子生物學技術和胚胎髮育知識的科學家都能完成這項工作，”曾於2012年參與發現用CRISPR技術編輯基因的生物學家Jennifer Doudna說。
為了瞭解如何做到這一點，我拜訪了麻省理工學院的神經生物學家Guoping Feng，他的實驗室正在利用非洲毛猴用CRISPR技術建立人類大腦疾病的精確模型。為了建立這個模型，Feng將編輯胚胎的DNA，然後將胚胎移植到 雌性非洲毛猴體內，最終分娩出小猴子。Feng想要改變的一個基因是SHANK3。這個基因與神經溝通有關，如果這個基因在童年時期受到損害，就會引起孤 獨症。
Feng說，在有CRISPR技術之前，不可能對靈長類動物的DNA進行精確的改變，但是第一隻經過基因改造的猴子去年已經在中國昆明出生了。
但是CRISPR技術也不是十全十美的，而且用這種技術編輯人類胚胎的基因是一種非常隨意的行為。要在猴子身上應用CRISPR技術，只需要將一種化學物質注射到受精卵中即可。
Feng說，CRIPSPR導致受精卵中某個基因消失或失去作用的機率是40%左右，所以每次基因編輯操作有效的可能性不大，只有20%多一點。猴子 和人一樣，有兩套基因，分別來自父母雙方。有時兩套基因都會改變，有時只有一套基因會改變，甚至兩套都沒有改變。只有一半左右的胚胎會被成功分娩。這些因 素加在一起，可能要編輯20個胚胎，才能生出一隻具有你想要的基因的猴子。
用猴子做實驗物件時，這不是什麼大問題，但是如果將同樣的技術應用於人類，顯示就會構成嚴重的問題。將CRISPR成分注入人類的胚胎在技術上並不 難，但是其可行性卻有很大問題。正是由於這個原因，很多科學家都對這個實驗嗤之以鼻，認為它是譁眾取寵，而不是真正的科學。曾創造出第一隻基因改造的小鼠 的麻省理工學院生物學家Rudolf Jaenisch也認為這樣的嘗試“為時過早”。
但是Feng告訴我，他認為改造生殖細胞基因的想法非常好，只不過限於目前的技術，這個想法真正付諸實踐還需要10到20年的時間。除了其他問題以 外，CRISPR還可能帶來意料之外的基因改變和效果。但是Feng說，這樣的問題是可以解決的，經過基因改造的胎兒將成功分娩。他說，“對於我來說，這 是一種預防。我們很難預測未來，但是降低患病風險的嘗試是有可能成功的，也是應該得到支援的。我認為它會成為現實。”
“編輯卵細胞，我們正在嘗試”
在波士頓的其他地方，也有一些科學家在嘗試用另一種方法改變生殖細胞的基因。這種方法在技術上更加困難，但是可能效果要好得多。它將CRISPR技術 與幹細胞方面的發現結合了起來。很多人，包括Church的研究中心的科學家，都認為這些人很快將可以在實驗室裡用幹細胞創造出卵子和精子。和胚胎不一 樣，幹細胞可以發育和複製。因此，它們提供了用CRISPR技術創造經過基因改造的後代的更好的途徑。具體的方法是：首先，編輯幹細胞的基因；第二，將這 些基因移植到精子或卵子中；第三，孕育後代。
人類的基因有99.8%由父母雙方共同提供，但有一小部分線粒體基因完全來自母方。如果母方的這部分基因中存在缺陷，就會將其遺傳給下一代。因此，研究人員希望藉助全新試管授精技術去除母親卵子中有缺陷的線粒體，從而在更大程度上確保新生兒健康。
人類的基因有99.8%由父母雙方共同提供，但有一小部分線粒體基因完全來自母方。如果母方的這部分基因中存在缺陷，就會將其遺傳給下一代。英國的研究人員曾試圖藉助全新試管授精技術去除母親卵子中有缺陷的線粒體，從而在更大程度上確保新生兒健康。
OvaScience公司於2014年12月曾召集一些投資者開會。在這次會議期間，去年被評為“世界上最有影響力的100人”之一的 Sinclair介紹了一些被他稱為“將真正改變世界”的科技發展。他說，未來當人們回首這一刻的時候，會意識到這些發展揭開了“人類控制自己身體”的新 篇章，因為它讓父母可以決定“什麼時候要孩子，怎樣要孩子，以及孩子有多麼健康”。
OvaScience公司的幹細胞技術還不夠完美，但是Sinclair預測，培育出具有正常功能的卵細胞，只是時間的問題。他說，一旦這項技術成熟 了，患有不孕症的女性就可以產生幾百個卵子，有可能形成幾百個胚胎。他們運用DNA序列分析這些基因，可以從中選擇最健康的嬰兒分娩。
改進嬰兒的基因也是有可能的。Sinclair告訴投資者，他已經在嘗試用基因編輯技術改變卵幹細胞中的DNA，這也是Church的實驗室正在進行 的研究。他說，“我們認為這項新技術也可以應用在對體外受精沒興趣但是想生出更健康的寶寶的人群身上。”他舉了亨廷頓舞蹈症的例子。這種疾病是一個會引發 大腦出現致命缺陷的基因導致的。Sinclair說，透過基因編輯，可以消除卵細胞中的這種基因缺陷。他說他和OvaScience公司的目標是“在嬰兒 出生之前糾正這些變異”。
令我驚訝的是，OvaScience公司的發言人Cara Mayfield說，該公司的研究基本上沒有沒有引起任何關注。2013年12月，該公司甚至宣佈，它將投入150萬美元與一家叫做Intrexon的公 司組建一家合資公司，其研究目標包括對卵幹細胞進行基因編輯，以“預防繁殖出有疾病的後代”。
西北大學的Tilly說，他的實驗室現在正在嘗試用CRISPR技術編輯卵細胞，以消除可能導致遺傳疾病的基因。Tilly強調有兩塊拼圖，一塊是幹 細胞，另一塊是基因編輯。能夠創造出更多的卵幹細胞是很重要的，因為只有存在一定規模的可供進行基因改造的卵幹細胞，才能在形成卵細胞之前進行DNA序列 分析，並剔除有錯誤的細胞。
Tilly預測，這項點到點的技術——從細胞到幹細胞，從幹細胞到精子或卵子，然後再到後代——肯定能夠應用於動物，但是他不確定接下來是否應該應用 於人類的卵細胞。他說，你能不能做是一回事。如果你能做，那麼就會出現一些最重要的問題——你要做嗎？你為什麼想這麼做？你的目的是什麼？技術是否可行是 科學問題，而這些更大的問題則是社會問題。
“改進人類，還是實驗人類？”
如果生殖細胞基因改造成為醫學實踐的一部分，可能會給人類的福祉帶來巨大的變化，會影響人類的壽命、身份和經濟產出。但是這也會帶來倫理上的兩難和社 會挑戰。如果只有最富裕的人才能承擔得起基因改進的技術該怎麼辦呢？在美國，體外受精的成本大約是20000美元，而基因檢測、捐贈卵子或代孕母親的價格 則高達10萬美元。
還有些人認為，這個想法的缺點在於它沒有醫學上的理由。斯坦福大學的法學教授、倫理學家Hank Greely說，“支援這項技術的人並不能真正說出它的好處”。Greely說，問題在於，我們已經可以檢測體外受精胚胎的DNA並從中選取最健康的一個 了，這個成本只有4000美元。例如，一個患亨廷頓舞蹈症的男士，可以用他的精子使其伴侶的十幾個卵子受精。其中一半的胚胎不會患亨廷頓舞蹈症，可以用來 受孕。
實際上，有些人之所以執著於生殖細胞基因改造，是受了一些錯誤觀點的蠱惑。加州一家生物技術公司的執行長Edward Lanphier說，“我們認為進行生殖細胞基因改是為了預防疾病，但是實際上不是。這樣做並沒有醫學上的理由。人們會說，我不想要這樣的孩子，不想要那 樣的孩子，這是一種完全錯誤的觀點，這項技術會並用於一些令人無法接受的領域。”
2014年美國的一份調查顯示，83%的人願意透過基因改造讓孩子更加聰明2014年美國的一份調查顯示，83%的人願意透過基因改造讓孩子更加聰明
批評者提出了很多擔心。孩子將被用來做實驗。父母將受到體外受精診所的廣告的影響。生殖細胞基因改造將導致“主動的優生”，鼓勵所謂優質基因的傳播。 而將會影響到還沒有出生的人，不管他們是否同意這樣做。美國醫學學會認為，不應該在現在進行生殖細胞基因改造，因為這會影響後代的福利，可能會導致不可預 料的、不可逆的結果。
還有些人預測，可以識別出那些很難反對的醫學應用。一對夫妻可能同時存在幾個基因疾病，找不到適合孕育的胚胎。治療不育症也是可行的應用。有些男性不 產生精子，出現這種病症的一個原因就是基因缺陷，Y染色體中的某個區域的六百萬個DNA字母中有一個缺失了。澳大利亞的年輕醫生Werner Neuhaussser說，將基因改造用於這樣的疾病是有可能的。
Church告訴我，推動一切的是CRISPR技術“不可思議的獨特性”。雖然人們還沒有發現所有的細節，但是他認為這項技術可以改變DNA中的字 母，而基本上沒有副作用。他說，這使得人們忍不住誘惑而去使用它。Church說，他的實驗室不是要製造或編輯人類的胚胎，他說這“不是我們的風格”。
Church的風格是讓人類更強大。他正在宣傳CRISPR技術不僅可以用來消滅與基因有關的疾病。在熱衷瞭解人類進化的下一步的“超人主義者”舉行 的集會上，Church介紹了10個基因發生的自然變異，如果人們出生的時候，就具備這樣的基因變異，就會具有特殊的體質或對疾病的抵抗力。有一種基因變 異會極大地降低的風險，還有一種基因變異使人不會患症，在老年的時候仍然保持敏銳。
Church認為，CRISPR技術可以給人們有利的基因變異，使DNA編輯起到疫苗的作用，預防一些常見的疾病。雖然Church說，這樣的技術只會應用在同意使用的成年人身上，但是他顯然認為，這樣的干預越早進行越好。
Church傾向於迴避對嬰兒進行基因改造的問題。但是最終，他的建議是：進行防護性的基因增強。他說，“越早干預，預防的效果越好。如果我們能夠非常廉價、安全、可預測地實施這項技術，那當然應該實施。”
有些人認為，我們不應該錯過改進物種的機會。“人類的基因不是完美的，我們應該積極支援這項技術，”曼徹斯特大學的生物倫理學家John Harris說。美國公眾似乎也不是特別反對這樣的想法。在2014年8月進行的一項調查中，有46%的成年人支援對嬰兒進行基因改造，以降低患重病的風 險。(這項調查還發現，有83%的人說，如果這樣可以是為了使嬰兒更聰明，那就是對“醫學的過度利用”。)
還有些人說，提高智商也是我們應該考慮的應用。牛津大學的哲學家Nick Bostrom也在考慮人類是否能夠應用生殖技術來改進人類的智力。雖然我們現在還不知道基因究竟是如何影響智商的，而且有太多的相關基因可以被輕易改 變，但是這種高科技的優生方法的前景似乎並不算盲目的投機行為。
如果每個人都能變得聰明一點會怎麼樣呢？如果只有部分人能變得聰明，會怎麼樣呢？甚至只有少數“超強的”個體可能透過他們的創造力和發現來改變世界， 又會怎麼樣呢？根據Bodstrom的觀點，基因改進和氣候變化或國家的長期經濟規劃一樣重要，“因為人類解決問題的能力關係到我們所面臨的每一個問 題”。
對於某些科學家來說，基因和生物技術爆發性的進步意味著，生殖細胞基因改造是不可避免的。當然，安全問題是最重要的。在對一個會叫“媽媽”的嬰兒進行 基因改造之前，必須在大鼠、兔子，可能還包括猴子身上進行實驗，也確保他們都能是正常的。但是最終，如果好處超過了風險，醫學界就會抓住這個機會。 Neuhausser說，“體外受精技術剛出現的時候也是這樣的。我們一直都不真正知道，體外受精出生的孩子在40歲或50歲的時候是否會健康。但是有些 人不得不冒這樣的風險。”
“將基因技術重新裝回瓶子裡去”
2015年1月，20多位科學家、倫理學家和法律專家來到了加州的Napa谷，在葡萄園裡度假。他們是發現瞭如何用CRISPR技術編輯基因的伯克利 科學家Doudna召集來的。她已經意識到，也開始擔憂，有些科學家會迫不及待地用這種方法來對生殖細胞進行基因改造。現在她想知道，他們是否可以停止。
Doudna說，“作為科學家，我們都知道CRISPR技術非常強大。但是事情都有兩面性。我們必須確保它能夠得到謹慎的應用。在應用於人類生殖細胞編輯的時候尤其要注意。”
在1975年的Asilomar會議上，生物學家就如何安全地處理重組的DNA達成了共識。那麼在Napa的這次聚會中，是否也應該就生殖細胞基因改 造達成一項共識呢？Doudna希望如此，但是要在當時那幾天就達成這樣的共識似乎不可能。現在，全球有幾百萬人在進行生物技術研究。沒有一個權威能夠為 科學代言，也沒有一種簡單的方法，將基因技術重新裝回瓶子裡去。Doudna說，她希望至少美國的科學家可以達成共識，暫停生殖細胞基因改造研究。參加這 次聚會的某些人說，他們將簽署一份宣告，闡明他們的共識，並在重要的科學期刊上發表。Doudna說，她希望如果美國的科學家能夠簽署這樣一份聯合宣告， 將可以影響世界其他地區的研究者暫停他們的研究工作。
Doudna認為，不僅應該暫停關於改造胚胎的研究，還應該暫停利用CRISPR技術改變人類精子和卵子的研究。她說，“我認為這樣的實驗是不恰當 的。我覺得現在需要的研究是瞭解這種技術的安全性、有效性和有關分娩的知識。我認為可以在人類以外的動物身上進行這樣的實驗。”
並不是每個人都認為生殖細胞基因改造如此值得擔憂，也不認為應該停止這樣的實驗。Greely提出，在美國，已經有一些規定禁止實驗室對嬰兒的基因進 行改造。他說，“我不想以安全為藉口頒佈禁令”。但是Greely也說，他同意簽署Doudna提出的那份宣告，它代表的是這個群體的共識。
隨著新聞媒體開始宣傳生殖細胞基因改造的實驗，有些使用CRISPR技術的生物技術公司意識到，它們必須要表明立場了。Intellia Therapeutics公司去年籌集了1500萬美元準備開發將CRISPR技術作為一種基因療法應用於承認和兒童。該公司的執行長Nessan Bermingham說，生殖細胞基因改造不是商業探測器。他說，他的公司可以利用自己的專利阻止其他人將這項技術商業化。
Bermingham說，他從來沒想過，自己這麼快就要就嬰兒的基因改造問題表明立場。改寫人類的遺傳特徵一直是一種技術上的可能性，現在突然變成了現實。但是人類不是一直想了解和控制人類創造的過程嗎？
Doudna說，她也在考慮這個問題。“它直指我們作為人類的核心，它讓我們想問一問，人類是否應該運用這樣的力量。這裡面有道德和倫理問題，但是一 個首先的問題是要理解，該走人類的生殖細胞基因，就是在改變人類的進化。”她認為因為停止這樣的研究，其中一個原因就是給科學家一個計劃，用更多的時間來 解釋，他們下一步可能會做什麼。她說，“大多數公眾都不知道即將發生的是什麼。”
