Down综合征Down’s syndrome也称21三体综合征trisome 21 syndrome和先天愚型等。这是人类最常见的染色体疾病,新生儿发病率为1/700~1/600,是精神发育迟滞最常见的原因,占严重智力发育障碍病例的10%。
Seguin1846首先报告本病的临床表现,Langdone Down1866对本病作了全面的描述,英国学者后来将本病称为Down综合征,Lejeune等1959证明本病由21号染色体三倍体引起,并提倡用21三体综合征的名称,在1970年丹佛会议上得到承认。
除Down综合征之外,其他染色体发育不全包括Patau综合征、18三体综合征、猫叫Criduchat综合征、脆性X染色体综合征、环状染色体综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Colpocephaly综合征、Williams综合征、Prader-Willi和Angelman综合征、Rett综合征等。
1.Down综合征Down’s syndrome的临床特征如下
1Down综合征患儿出生时即有某些病理特征,随年龄增长症状变得明显。颅面部表现为圆头,低鼻梁,上颌骨发育不全可致面部扁平,嘴呈微张状,舌体肥大有深裂,常伸出口外,故称伸舌样痴呆。内眦赘皮常遮盖部分内眦,患者睑裂可轻微向上、向外倾斜,形成蒙古样面容。耳朵位置低,呈卵圆形,耳垂小,可见虹膜灰-白色斑点,即布鲁什菲尔德点Brushfield’s spots,囟门明显,闭合晚。
2患儿出生时较正常新生儿的平均身长略短,随年龄增长差异愈发明显,成年患者身高很少超过正常10岁儿童。手呈短粗状,手掌宽,只有一条横纹,表现为水平掌褶纹通贯手及其他特征性皮纹改变,如小指短而内屈,呈单一褶纹即第五指为两节。肌张力减低,多数患儿3~4岁仍不会走路。婴幼儿Moro反应迟钝或引不出,进食困难。患儿智力及精神发育明显异常,智商IQ为20~70,平均40~50,多在Gaussian曲线以下,90%的患儿5岁时才会说话。大多数表现沉静、温顺、易让人接近,寿命可达40岁。
3有些患者可见白内障、先天性心脏病或心脏病继发脑栓塞和脑脓肿,胃肠道异常如十二指肠狭窄等,寰枢关节不稳定,剧烈运动可导致脊髓压迫,中幼粒细胞和淋巴细胞白血病的发生率高于常人。患者40多岁时几乎普遍发生Alzheimer病,出现注意力不集中、寡言少语、视空间定向力差、记忆力及判断力下降和癫痫发作等。
2.其他染色体发育不全的临床特征
113三体综合征:13三体综合征trisomy 13 syndrome也称Patau综合征,活婴发病率为1/2000,女性多于男性,患儿母亲平均生育年龄为31岁。
患儿表现为小头、前额凸出、小眼、虹膜缺损、角膜浑浊、嗅觉缺失、耳位低、唇腭裂、毛细血管瘤、多指趾畸形、手指弯曲、足跟后凸、右位心、脐疝、听力缺陷、肌张力过高及严重精神发育迟滞等,患儿多死于儿童早期。
218三体综合征:18三体综合征trisomy 18 syndrome的活婴发病率为1/4000,女性多见,患者母亲平均生育年龄为34岁。
患儿表现为生长迟缓、上睑下垂、眼睑畸形、耳位低、小嘴、小下颏、皮肤斑点、示指超过中指并握紧拳头、并指趾畸形、摇篮底足rocker-bottom feet、足趾大而短、室间隔缺损、脐疝或腹股沟疝、胸骨短、小骨盆和肌张力增高,偶有癫痫发作、严重精神发育迟滞等,常死于婴儿早期。
3猫叫综合征:猫叫综合征Criduchat syndrome是5号染色体短臂缺失所致。
患儿生后数周至数月出现小猫叫样哭声,严重精神发育迟滞、眼间距过远、内眦赘皮折叠epicanthal folds、短头畸形、满月脸、反先天愚型样睑裂歪曲、小颌、肌张力减退和斜视等。
4脆性X染色体综合征:脆性X染色体综合征fragile-X syndrome是X染色体有异常易断裂的脆性部位。Martin和Bell1943最先报道一个X连锁遗传的精神发育迟滞大家系。Lubs1969发现这个家系患者X染色体长臂末端有脆弱位点,证实此位点有不稳定遗传的CGG重复序列。正常人重复序列为43~200个,患者超过200个,多余的序列可灭活编码RNA结合蛋白基因FMR1,影响蛋白表达而出现症状。
本综合征是导致遗传性精神发育迟滞最常见的原因,估计可使1/1500的男婴受累。由于女性具有两条X染色体,受累率为50%,程度较轻。据估计,10%以上的男性遗传性精神发育迟滞患儿有异常脆性X染色体,有时女性也受累,但病情较轻。Rousseau等描述了一种简单敏感的实验方法,采用DNA分析技术在孕期及出生后对患儿进行诊断。由于重复三联密码子的长度与智力发育迟滞的程度有关,因此脆性X染色体变异型偶见于智力正常的男性,患者外孙可患病。
患儿表现为典型的三联征:精神发育迟滞,特殊容貌如长脸、大耳、宽额头、鼻大而宽和高腭弓和大睾丸等。患儿身高正常,大睾丸一般出现于8~9岁,85%的患儿可有智力低下,多为中等程度,常表现为行为异常,多出现于青春期前,常见自伤性行为、多动及冲动性行为,以及刻板和怪异动作、多动症、多言癖,孤独症患者可有特有的拍手动作。9%~45%的患儿可出现癫痫发作。DNA检查可确诊。
5环状染色体:环状染色体ring chromosome表现为精神发育迟滞,伴各种身体畸形。
6Klinefelter综合征:Klinefelter综合征Klinefelter’s syndrome的染色体表型为XXY,仅见于男性。患者身材高大,表现类似无睾丸者的外表,肩宽、头发及体毛稀疏、音调高、乳房女性化和小睾丸,肌张力减低,通常伴精神发育迟滞,但程度较轻。本病并发精神病、哮喘和内分泌功能异常,如伴糖尿病几率较高。
7Turner综合征:Turner综合征的染色体为XO45X型,仅见于女性。患者身材矮小,颈部有蹼,脸呈三角形,小下颏,乳头间距宽,指趾弯曲,肘外翻和指甲发育不全,可伴五官距离过远,内眦赘皮折叠,可有性发育迟缓及中度精神发育迟滞等。
8Colpocephaly综合征:Colpocephaly综合征是少见的脑部畸形,病因很多,有些是8号染色体三倍体嵌合所致,常误诊为多种类型的脑室扩张伴脑发育异常。患者表现为精神发育迟滞、痉挛状态和癫痫发作,视神经发育不全导致视觉异常等。侧脑室枕角显著扩张,皮质灰质边缘重叠增厚,白质变薄。
9Williams综合征:Williams综合征是7号染色体编码弹性蛋白基因区域存在微小缺失,新生儿发病率为1/2万,由Williams首先描述。目前还不清楚脑部是否有特征性病变,曾有文献报道一例35岁的病人活检,除Alzheimer病改变外未发现其他脑异常。
患者精神发育迟滞较轻,音乐能力早熟,有非凡的音乐才能,对乐谱有惊人的记忆力,听一遍交响乐可全部记住;有些患者可写出大段的描写文字,措辞和内容正确,但不会描绘简单事物。患儿发育迟缓,外貌独特,如宽嘴、杏仁眼、鼻孔上翻、耳朵小而尖,称为“小妖精样”外貌;性格温和,对听觉刺激敏感,言语交谈能力获得较晚,可有视空间和运动能力缺陷。可有心血管畸形如主动脉瓣狭窄。
10Prader-Willi及Angelman综合征:Prader-Willi综合征新生儿发病率为1/2万,两性患病率均等,为15号染色体q11-q13缺失所致,可采用细胞发生分析与DNA分析相结合的方法检测此染色体缺陷。70%的病例是父系X染色体非遗传性缺失所致。
患儿表现为肌张力降低、腱反射消失、身材矮小、面容变形、生殖器明显发育障碍,出生时可有关节弯曲等,1年后出现明显精神发育迟滞或智力低下hypomentia,由于过度进食变得肥胖。
Angelman综合征是15号染色体q11-q13缺失所致,与Prader-Willi综合征不同的是本病由母系单基因遗传缺陷所致。患儿表现为严重精神发育迟滞、小头畸形及早期出现癫痫发作等,抗癫痫药治疗不敏感,出现少见的牵线木偶样姿态和运动障碍,常想大笑或微笑样,旧称“快乐木偶综合征”。
11Rett综合征:Rett综合征由Rett首先1966描述,病因不明,呈X染色体显性遗传。有人推测代谢机制参与致病。发病率为1/1.5万~1/1万,仅见于女性,可存活多年,男性为纯合子,常不能存活。
若为女性,出生时及生后早期发育正常,6~15个月时手部自主运动丧失,以后交流能力丧失、身体发育迟滞、头颅增大等。典型症状为手部徐动、搓丸样刻板样运动,逐渐出现共济失调及下肢强直,最终丧失行走及语言能力。可出现发作性过度换气和屏气、夜间呼吸节律正常和痫性发作等。
本病可误诊为Kanner孤独综合征,两者的不同点是Rett综合征早期即运动能力丧失,无注意力不集中及眼球联合运动消失。
主要根据患儿的特征性症状、体征及染色体检查。检出染色体异常可确诊。